Fatih Sultan Mehmed devrinden kalan anlaşmazlık ve İran Seferi, Mısırlıların ve Safevilerin ittifak yapmalarına neden oldu. Yavuz Sultan Selim, bu ittifakın yapılacağını öğrenince Mısır seferine karar verdi. Yavuz Sultan Selim, 5 Haziran 1516'da Mısır seferine çıktı. 27 Temmuz günü Osmanlı Ordusu Mısır sınırına dayanmıştı.

Mısır Sultanlığı'na bağlı Antep (18 Ağustos 1516) ve Besni (19 Ağustos 1516) kaleleri birer gün arayla teslim oldular. Ancak asıl savaş 24 Ağustos 1516'da Mercidabık'da oldu. Mısır Ordusu Osmanlıların ezici top ateşi karşısında fazla dayanamadı. Mısır hükümdarı Gansu Gavri ölü olarak bulundu. Kazanılan Mercidabık zaferi sonunda Suriye'nin kapıları Osmanlılara açılmış oldu.