Yirmi dokuzuncu Osmanlı Sultanı. İslâm halîfelerinin doksan dördüncüsüdür. Babası Birinci Abdülhamid Han, annesi işe Sîneperver Vâlide Sultandır. İstanbul'da 8 Eylül 1779'da doğdu. Şehzâdeliğinde yüksek din ve fen bilgileri öğretilerek yetiştirildi. Amcası Sultan Selim Hanın ıslahat fikirlerine karşı çıkan bâzı devlet adamları, yeniçerileri tahrik ettiler. Netîcede Kabakçı Mustafa'nın sevk ve idâresinde ayaklanan yamaklar, Selim Hanı tahttan indirerek Şehzâde Mustafa'yı sultan îlân ettiler (29 Mayıs 1807).

Devlet idâresini ele geçiren âsiler, Nizâm-ı Cedîd kuvvetlerini dağıttılar. İsyânın teşvikçisi Köse Mûsâ Paşa, Sultan Selim taraftarlarını birer birer ortadan kaldırdı. İstanbul'daki isyan, Rus cephesindeki ordunun disiplinini de bozdu. Orduda bulunan Selim Han taraftarları, Rusçuk âyânı Alemdâr Mustafa Paşanın yanına sığındılar. Bu hâdiseler üzerine Mustafa Han, Sadrâzam Hilmi Paşayı azlederek yerine Çelebi Mustafa Paşayı sadârete getirdi. Osmanlı ordusundaki bu karışıklıktan faydalanan Ruslar, Eflak ve Boğdan'da bâzı kaleleri ele geçirdiler. Ancak, bu sırada Fransa İmparatoru Napoleon karşısında zor durumda kalmaları, barış istemelerine sebep oldu. Rusya'nın Eflak, Boğdan ve diğer zaptettiği yerleri tahliye ederek çekilmesi şartıyla, 20 Ağustos 1807'de mütâreke imzâlandı.

Dördüncü Mustafa Han, Rusya ile yapılan mütârekeden sonra İstanbul'da âsâyişi sağlayabilmek için harekete geçti. Bu sırada âsiler işi çığırından çıkararak, halkın mallarını yağmalamaya, yeniçeriler de her işe karışmaya başlamışlardı. Mustafa Han, öncelikle âsilerin bir kısmını çeşitli bahâne ve vazîfelerle saraydan uzaklaştırdı. Ancak, zorbaları tamâmen sindirebilmek için büyük bir güce ihtiyâcı vardı. Bunun için Alemdâr Mustafa Paşanın İstanbul'a gelmesini istedi. Kendisine sâdık, 16 bin kişilik kuvvetle harekete geçen Alemdâr, öncelikle Boğaz nâzırlığı yapmakta olan Kabakçı Mustafa'yı öldürttü. Kabakçı'nın öldürülmesi, saray erkânı ve yeniçeriler arasında büyük telâşa sebep oldu. Daha sonra İstanbul'a giren Alemdâr, zorbaları ortadan kaldırmaya ve fesatçıları sürmeye başladı. Bu sırada Alemdâr'ın taraftarları Sultan Selim Hanı tekrar tahta çıkarmaları için tahrike başladılar. Onun bu niyetini sezen Sadrâzam Çelebi Mustafa Paşa, kendisinden İstanbul'u terk etmesini istedi. Alemdâr Mustafa Paşa da bunun üzerine, 28 Temmuz günü on beş bin kişiden fazla askeriyle Bâb-ı âliyi bastı. Sadrâzamdan mührünü aldı. Ancak, Üçüncü Selim'in yeniden tahta çıkması hâlinde kendilerini öldürteceğinden korkan âsiler ve bâzı devlet adamları, pâdişâhtan Üçüncü Selim ve Şehzâde Mahmûd'un öldürülmeleri için ferman çıkarttırdılar. Nitekim, zorla saraya giren Alemdâr, Selim Hanın hançer darbeleriyle şehit edilmiş cesediyle karşılaştı. Hizmetkârlarının yardımı ile hayâtını kurtaran Şehzâde Mahmûd'u pâdişâh îlân etti (28 Temmuz 1808). Mustafa Han ise, Topkapı Sarayına yerleştirildi.

Dördüncü Mustafa Han, 14/15 Kasım gecesi meydana gelen Alemdâr Mustafa Paşa Vakası sırasında yeniçerilerin saraya saldırmaları ve kendisini tekrar başa geçirmeye teşebbüs etmeleri üzerine, İkinci Mahmûd Han taraftarlarınca öldürüldü (1808).

Mustafa Han, zekî ve tedbirli olmasına rağmen Üçüncü Selim Hanın tahttan indirilmesi netîcesinde tahta çıkarılmış olmasından dolayı, isyancıların elinde kaldı. Yeniçerilerin tamâmının zorba bir güruh hâline gelmeleri sebebiyle, eşkıyâyı bertaraf edecek bir kuvveti yanında bulamadı. Bu sebeple, onların isteklerine boyun eğmek zorunda kaldı. Daha sonra, âsileri sindirmek üzere çağırdığı Alemdâr Mustafa Paşanın, Selim Hanı tekrar tahta geçirme teşebbüsü, Mustafa Hanın aleyhte hareketine yol açtı. İkinci Mahmûd Hanın saltanatı döneminden ve ıslâhâtlarından memnun olmayan bâzı devlet adamları, yeniçerileri tahrik etmek sûretiyle kendilerine yakın gördükleri Dördüncü Mustafa'yı tekrar tahta geçirmek üzere harekete geçtiler. Bu durum, netîcede Mustafa Hanın öldürülmesine yol açtı. Mustafa Hanın cenâzesi merâsimle kaldırılarak, Bahçe Kapısında babası Birinci Abdülhamid'in türbesine defnedildi. Saltanat müddeti bir sene iki ay olup, vefât ettiğinde otuz yaşında idi.